Acétylcholine
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Historique
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Figure 1. Structure chimique de l'acétylcholine
Dès 1907, Reid Hunt montre la présence d'acétylcholine dans l'ergot. Le physiologiste anglais Henry Hallett Dale isole ce composé en 1914 et démontre en 1921, en collaboration le pharmacologiste allemand Otto Loewi que l'acétylcholine est un médiateur libéré par le système nerveux parasympathique. Dale et Loewi recevront le Prix Nobel de Physiologie et de Médecine en 1936 pour leurs travaux sur la transmission chimique des informations nerveuses.
Physiologie
Au cours de l'influx nerveux, l'acétylcholine est libérée au niveau des synapses des neurones du système nerveux périphérique, pour transmettre l'information nerveuse d'un neurone au suivant. Ces synapses qui utilisent l'acétylcholine comme neurotransmetteur sont appelées synapes cholinergiques. Dans le système nerveux périphérique végétatif, l'acétylcholine intervient dans la synapse pré-ganglionnaire des fibres orthosympathiques et parasympathiques ainsi que dans la synapse neuro-effectrice du système parasympatique (voir Figure 2). L'acétylcholine est enfin impliquée dans les jonctions neuromusculaires reliant les motoneurones aux muscles squelettiques.
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Au niveau de chaque synapse sont indiqués le neurotransmetteur et le récepteur impliqués.
Ach : Acétylcholine, G : Ganglions, Nad : Noradrénaline, SNC : Système nerveux central.
Pharmacologie
L'acétylcholine est stockée dans les vésicules de la terminaison de l'axone, à raison de 5 000 à 10 000 molécules par vésicule. À l'arrivée d'un potentiel d'action l'entrée d'ions Ca2+ provoque la fusion des vésicules avec la membrance cellulaire ce qui libère les neuromédiateurs dans la fente synaptique. La toxine botulique inhibie la libération d'acétylcholine. L'acétylcholine se fixe sur les récepteurs présents à la surface du neurone post-synatptique. Ces récepteurs sont principalement de deux types : nicotiniques et muscariniques.
Récepteurs muscariniques
Les récepteurs muscariniques font partie de la famille des récepteurs à sept domaines transmembrannaires (7TM) tout comme les récepteurs adrénergiques. Ils sont largement distribués dans l'organisme et sont très représentés dans le cerveau (M1, M3 et M4). Ces récepteurs sont responsables de la transmission parasympatique postganglionnaire et sont divisés en cinq classes : M1, M3 et M5 qui possèdent une activité excitatrice, M2 et M4 qui sont inhibiteurs.
Les récepteurs M1 (système nerveux central, estomac et ganglions), M3 et M5 sont couplés à une phospholipase C (PLC) et ont un effet excitateur. L'activation de la PLC peut entraîner, selon les tissus, la contraction musculaire, la libération d'adrénaline ou la modulation de l'excitabilité des neurones.
Les récepteurs M2 (cœur, muscles lisses) et M4 inhibent l'adénylate cyclase via l'activation de la sous-unité alpha d'une protéine Gi. Ils sont également responsables de l'ouverture de canaux potassium créant une hyperpolarisation de la membrane post-synaptique.
Récepteurs nicotiniques
Les récepteurs nicotiniques sont présents dans le cerveau, la moelle épinière, les ganglions des systèmes nerveux orthosympatiques et parasympathiques et dans la synapse entre les neurones orthosympathiques et les effecteurs. Ces récepteurs pentamériques d'une masse moléculaire de 280 kDa forment un canal d'un diamètre de 6,5 Å, qui ne s'ouvre qu'après fixation de deux molécules d'acétylcholine. L'activation des récepteurs N1 (système nerveux central et ganglions périphériques) produit l'ouverture de canaux perméables aux ions sodium et potassium. L'entrée importante d'ions sodium dans le neurone post-synaptique crée une dépolarisation rapide de la membrane et assure la propagation de l'influx nerveux. Les récepteurs N2 situés sur les jonctions neuromusculaires sont couplés à des canaux calciques. L'élévation de la concentration intracellulaire en ions calcium provoque la contraction des muscles squelettiques.
| Tissu | Effet de l'acétylcholine | Récepteurs impliqués |
| Système nerveux | Mémorisation et apprentissage | M1 |
| Cœur | Bradycardie | M2 |
| Vaisseaux | Vasodilatation, baisse de la pression artérielle | M3 |
| Poumon | Contraction des bronches, sécrétion | M3 |
| Intestins, Estomac | Contractions, sécrétions | M3 |
| Glandes salivaires | Sécrétion | M3 |
| Œil | Contraction de la pupille, larmes | M3 |
| Glande médullosurrénale | Libération d'adrénaline | N |
Métabolisme
L'acétylcholine est synthétisée dans le cytoplasme des neurones pré-synaptiques à partir de choline et d'acétyl coenzyme A au cours d'une réaction catalysée par une enzyme, la choline acétyltransférase (CAT). L'acétyl coenzyme A provient du métabolisme du glucose dans la mitochondrie, au cours de la glycolyse), qui aboutit au pyruvate, transfomé en acétyl CoA par la pyruvate déshydrogénase.
La choline, qui est l'élément limitant de la synthèse d'acétylcholine, est captée dans le milieu extra-cellulaire par un transporteur actif utilisant les ions sodium. La choline acétyltransférase est synthétisée dans le corps cellulaire du neurone présynaptique et suit le transport antérograde rapide jusqu'au bout de l'axone, lieu de synthèse du neurotransmetteur. Cette enzyme est utilisée comme marqueur spécifique de la présence de neurones cholinergiques. Contrairement à de nombreux neuromédiateurs qui sont recapturés par le neurone présynaptique, l'acétylcholine libérée après exocytose est essentiellement dégradée en choline et en acétate par les acétylcholinestérases de la fente synaptique. La demi-vie de l'acétylcholine dans la fente synaptiques est de 1 à 2 milisecondes.